Испания катилась в пропасть. Все чаще приходили дурные вести из Европы, где в тылу контрреформации сражались испанские войска. Из-за французских кораблей, окруживших берега, бурная когда-то торговля была ограничена. Крестьяне, спасаясь от голода, пополняли и без того многочисленную армию нищих.
А в 1649 г. в Севилью пришла новая беда — чума. За время эпидемии умерло две с половиной тысячи человек — полгорода. Страшная болезнь, казалось, не коснулась семьи Мурильо. К этому времени он с женой воспитывал уже троих детей. Но в 1650 г. умерла любимица, четырехлетняя Мария. В год смерти дочери у Мурильо родился сын Хосе Эстебан.
В это трудное для Севильи время Мурильо обращается к общественной жизни. В 1652 г., после одного из городских бунтов, город избрал его в качестве историографа. Вскоре художник понял, что работа только в монастырских застенках успеха не принесет. Он решил бороться за признание широкой публики.
В картинах, написанных им в этот период (1647-1654 гг.), меньше творческой самобытности и больше стремления понравиться всем. Ведь художественный рынок требовал не только таланта, но и особой, экономической сноровки. А она у Мурильо была.
Художник сумел убедить «денежные мешки» города в том, что его живопись — чрезвычайно выгодное вложение капитала. Ради выгодной торговли он обратился к серийности. Например, существует два очень похожих варианта «Бегства в Египет». Обе картины написаны во фламандской манере. И неудивительно: в Севилье проживало много купцов с Севера Европы. Испанские бедствия их не коснулись, потому они были очень выгодными покупателями. И бывший торговец религиозными картинками на севильской ярмарке вышел на более высокий уровень.
Для свободной продажи им были написаны различные варианты мадонн. Замечательно то, что Матерь Божья у Мурильо — всегда прекрасная андалузка, смуглая девушка с красивыми, миндалевидными глазами. Он мастерски сумел передать на этих полотнах и глубокое счастье материнства, и неувядающую красоту севильских женщин. Недаром Мурильо получил прозвище — «художник Мадонн».
Не остался «свободный торговец» и без официальных заказов. Он пишет «Тайную вечерю» для Санта Мария ла Бланка(1650г), «Непорочное зачатие» для евангельского архиепископа(1652г), «Св. Исидора» и «Св. Мандра» для кафедрального собора (1655г).
Для севильского монастыря Сан Клементе, Мурильо написал две картины, посвящённых чудесам, совершённым Девой Марией.
Истинное признание пришло к художнику в 1656 г., когда капитул собора (церковный совет) назвал Мурильо лучшим живописцем Севильи и заказал ему картину «Видение Св.Антония Падуанского». 
За нее он получил огромную сумму — 10 тысяч реалов.
Теперь Мурильо — преуспевающий деловой человек. Тысячи реалов были вложены им в торговое предприятие в Америке. Он взял в аренду для своей семьи роскошный особняк. В его доме появились рабы.
По некоторым данным, в начале 1660-х гг. художник ездил в Мадрид. Известно, что в 1660 г. после смерти великого Веласкеса король пригласил на вакантное место придворного художника Мурильо, но тот... отказался.