Чтобы упрочить свое положение, Мурильо в 1662 г. вступил в орден тертиариев Св. Франциска. Эта организация напоминала масонские ложи, а членство в ней могло помочь росту карьеры. Несколько раньше, в 1660 г., Мурильо основал и возглавил в Севилье Академию художеств. Она была организована по типу акционерного общества: формального владельца не было, а средства собирались среди ее учащихся. Здесь впервые стали официально изучать обнаженную натуру. В 1664 г., вследствие борьбы за лидерство, пост президента получил Вильдес Леаль. С тех пор Мурильо больше не интересовался своим детищем.
1 января 1664 г. произошло страшное событие, разделившее жизнь Мурильо на две половины: прошлую — счастливую, светлую и будущую — мрачную, как склеп. Он похоронил жену. На руках у него осталось пятеро детей. Два года после смерти любимой Мурильо практически не рисовал. Художник словно остановился и задумался: «Ради чего я всю жизнь работал, гнался за золотой монетой?» Особняк Мурильо сменил на скромное жилище при госпитале Ла Каридад. Возведенное с таким упорством здание благополучия дало трещину.
Однако, жизнь шла своим чередом. В 1665 г. художника пригласили декорировать церковь Санта Мария ла Бланка. Oн должен был украсить купол храма. Для этого Мурильо создал несколько холстов в форме тетивы с луком. Горожане назвали эти работы «мендос пунтос» (аркообразные).
Кажется, порой художника покидает печаль. «Что за насыщенный солнцем кусок живописи! — писал о полотне, написанном для церкви Санта Мария ла Бланка, один из исследователей творчества Мурильо.
Семидесятые годы XVII в. стали самым продуктивным периодом в творческой жизни художника. Еще в 1665 г. Мурильо был принят в Братство Милосердия. Он написал немало картин для этого духовного учреждения.
В последние годы жизни художник много писал. Но трагические нотки, появившиеся в его творчестве после смерти жены, снова и снова «звучат» на полотнах. Мурильо обратился к теме мученичества
Мурильо чаcто обращался к детским образам. Художник изображал нищих детей, наводнивших севильские улицы, — загорелых оборванцев, веселых и прекрасных, несмотря на бедность.
Жизненный путь Мурильо оборвался внезапно. Он впервые отправился украшать чужой город, собор в Кадисе, и во время работы сорвался с лесов. Мурильо еще успел вернуться в Севилью. 
Но фортуна, словно не простила измены родному городу — 3 апреля 1682 г. художник умер.
Говорили, что художник умер в бедности. Это, действительно, странно. Он выполнял большое количество заказов и вёл умеренный образ жизни. Ближе к правде версия, что он пожертвовал деньги религиозным организациям, членом которых он был.
После смерти он оставил очень скромное состояние, но много учеников и последователей. Его творчество оказало большое влияние на более поздних испанских художников. Благодаря Мурильо, искусство Испании было впервые признано в Европе как нечто, достойное подражания.